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新靶点丨MET基因介绍【一点资讯】

时间:2021-07-14 来源:eisar.com.cn 作者:月夜星空文库网

  ?肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一。根据最新数据显示,在我国,肺癌每年的新发病例为70.5万,死亡病例为56.9万,是恶性肿瘤发病率和死亡率之首。

  

  MET基因位于人类7号染色体长臂(7q21-31),长度约125kb,同时含有21个外显子。c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体,属于酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases, RTKs)超家族,由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜内JM域、催化TK域、C末端组成,主要表达于上皮细胞(图1)。

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  图1 MET信号通路

  HGF与c-MET的Sema域结合使c-MET发生二聚、酪氨酸磷酸化,激活众多下游信号通路,如PI3K-Akt、 Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等,从而发挥其促细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复,当调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。c-MET通路异常激活主要包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达3种类型。

  MET 14号外显子跳跃

  MET 14外显子编码部分的JM域,包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当发生MET 14外显子跳跃突变时,Y1003和c-Cbl的结合位点缺失,从而导致受体泛素化降低,MET蛋白质降解,使MET持续激活。研究者发现多种MET基因的突变模式,但在肺癌中,突变主要集中14号外显子处。MET exon 14突变在大约3%的非鳞状细胞肺癌患者和22%的肉瘤样癌患者中出现。在发生MET exon 14突变的非鳞状细胞肺癌患者中,68%属于腺癌类型。

  MET扩增

  MET扩增即MET拷贝数扩增,包括整体染色体重复和局部区域基因的重复。整体染色体重复即多倍体,肿瘤细胞中出现多条7号染色体。尽管MET扩增的发生率不高,但常伴有较强的MET蛋白表达,同时也是预后不良的因素之一。MET抑制剂对于MET高扩增的患者有明显获益。约15%-20%的EGFR获得性耐药患者可检测到MET扩增,MET扩增可同时伴有T790M突变或小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)转化。MET扩增也是三代EGFR-TKIs的重要耐药机制之一。

  MET过表达

  许多因素都会引起MET激活,如其他致癌驱动基因,缺氧的环境,炎症因子,促血管生成因子和HGF。MET激活状态中最常见的表现就是转录上调引起的蛋白过表达。尽管MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率可高达65%,但并非作为原发致癌驱动因素,更多的时候是作为其他驱动基因激活后产生的二次事件,从而促进肿瘤的生长。

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  克唑替尼

  一项研究克唑替尼治疗MET基因扩增的晚期NSCLC的I期临床试验。该研究共入组13例原发 MET扩增患者,其中低扩增1例,中扩增6例,高扩增6例,接受克唑替尼250 mg bid治疗。结果显示,在可评估的12例患者中,4例患者疗效评价为PR(33%),其中扩增1例(20%),高扩增3例(50%)。中位缓解持续时间为35周,中位治疗持续时间为15.7周。

  卡博替尼

  一项比较卡博替尼、厄洛替尼或双药联合作为二线/三线治疗EGFR 野生型晚期NSCLC患者疗效的II期临床试验,入组125例患者,随机分组,最后可评估的为111例。其中使用厄洛替尼单药治疗38例(34%),使用卡博替尼单药治疗38例(34%),卡博替尼联合厄洛替尼治疗35例(32%)。结果显示,与厄洛替尼单药组(PFS 1.8个月)相比,卡博替尼单药(4.3个月)和卡博替尼联合厄洛替尼(4.7个月)均有显著的PFS获益。同时,卡博替尼单药(HR=0.39, P=0.0003)或双药联合(HR=0.37, P=0.0003)对总生存期(overall survival, OS)也均有获益。

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  表:目前治疗c-MET通路异常药物的临床试验

  MET不仅是EGFR-TKI耐药后的新靶点,亦是原发致癌驱动基因。MET抑制剂在MET通路异常激活的患者中初显成效,现在NCCN临床实践指南推荐的药物是克唑替尼。但在克唑替尼耐药之后,治疗手段有限。耐药之后,需要再次进行基因检测,寻找耐药原因,为后续治疗提供更多的帮助,使患者得到精准治疗。

  - 参考文献

  [1].Camidge DR, Ou SH, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC). Paper presented at: Lung Cancer-Non-Small Cell Metastatic.2014 May 30-June 3; Chicago, USA

  [2].Neal JW. Dahlberg SE, Wakelee HA, et al. Cabozantinib (C), erlotinib (E) or the combination (E+C) as second- or third-line therapy in patients with EGFR wild-type (wt) non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized phase 2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1512).2015 May 29-June 2; Chicago, USA

  [3].Reungwetwatana T, Liang Y, Zhu V, et al. Te race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: the why, the how, the who, the unknown, and the inevitable. Lung Cancer, 2017, 103: 27-37

  [4].Drilon A, Cappuzzo F, Ou SI, et al. Targeting MET in lung cancer: will expectations fnally be MET? J Torac Oncol, 2017, 12(1): 15-26

相关文库:王又曾(24)张飞传(29)范成大(13)

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