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MET抑制剂“跨越高峰,精彩呈现” │话说肺癌与基因系列:MET

时间:2021-07-20 来源:eisar.com.cn 作者:月夜星空文库网

  

  3月25日,默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko (tepotinib) 上市,用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服MET抑制剂。至此,肺癌的又一靶点被正式“攻克”。

  下面跟随小编一起了解MET基因与肺癌的关系以及MET靶点相关的治疗和检测。

  MET基因与肺癌

  MET,全名为间质表皮转化因子(c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met),位于人类7号染色体长臂。它是酪氨酸激酶受体的一种,其配体是肝细胞生长因子(HGF)。HGF和c-MET的结合,会激化下游信号通路,促进肿瘤细胞增殖和迁移。另外MET的某些基因变异和过表达、HGF过表达还会导致非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI耐药。cMET主要包括三个结构域:胞外区、跨膜结构域、胞内区。

  

  图一Patrick C. Ma. Cancer D 2015.

  MET药物:MET-TKI异峰突起

  对 MET 信号通路作为原癌驱动基因的研究已超三十年,其药物研发也一直在迂回中探索前进。针对MET或HGF靶点的药物有两类:小分子络氨酸激酶抑制剂(TKI)、单克隆抗体,它们针对的具体靶点位置见下图。抗HGF抗体结合HGF,抗MET抗体结合MET的胞外部分,小分子TKI结合MET的胞内部分。

  

  图二 Alexander Drilon. JTO 2016.

  此次获批的tepotinib的 II期VISION研究结果显示,接受tepotinib治疗的患者总缓解率(ORR)达到42.4%,中位应答持续时间(DOR)为12.4个月。在此之前还有capmatinib基于GEOMETRYmono-1临床试验的结果于2019年获得FDA的突破性疗法认定,有希望在美国率先上市。该临床试验的结果显示,在初治患者和经治患者中,capmatinib的ORR分别为68%和41%。两组患者的中位DOR分别是11.14个月,以及9.72个月。而国产的沃利替尼的临床试验也在顺利进行中,备受关注。相信在不久的将来,针对MET的靶向药物会有更多选择。

  MET基因检测:变异多样,需“面面俱到”

  在肺癌中,MET基因主要有三种变异形式:MET点突变、MET14号外显子跳跃突变、MET扩增,另外还有比较少见的MET融合,在蛋白层面有MET蛋白过表达。

  MET基因的激酶结构域存在一些热点突变,如Y1230,Y1313,Y1349等,可能导致MET激活,或与一些MET药物耐药有关。

  MET基因的14号外显子位于蛋白近膜区域,与c-Met内吞和降解密切相关。如果14号外显子片段发生异常,c-Met蛋白将处于持续活化状态,激活下游信号通路。14号外显子跳跃突变是最常见的MET基因突变。有统计显示,该突变在肺腺癌中的发生率约为3%,在肺肉瘤样癌中可高达22%,MET抑制剂对这种突变类型的肺癌有效。目前常用的检测方法有PCR、高通量测序(NGS)。由于该突变的形式多样,高通量测序可直接读取该区域的序列,不仅可以检测点突变,还能检测小片段缺失,具有更好的适用性。

  MET 扩增可使 MET 信号通路异常从而使酪氨酸蛋白过表达并持续激活。在EGFR-TKI治疗后耐药的肺癌患者中往往有MET扩增现象。MET扩增占EGFR获得性耐药的15~20%,MET扩增可同时伴有T790M突变或SCLC转化。MET扩增也是三代EGFR-TKIs治疗EGFR T790M阳性的重要耐药机制之一。可利用荧光原位杂交(FISH)对 MET 与 7 号染色体(CEP7)在着丝粒部分的比例来评估MET扩增。另外,高通量测序技术也能检测扩增事件。

  MET蛋白过量表达可通过免疫组化技术来检测,非小细胞肺癌中50%的肿瘤过量表达MET。但有几项临床试验(Onartuzumab和Tivantinib)的结果显示单独基于MET过表达来选择患者,疗效并不理想,提示可能MET过度表达并不等于MET基因是激活状态。另外MET基因还被发现有罕见的基因融合,目前有个别案例报道显示MET融合对crizotinib治疗有效。

  

  图三 MET突变类型检测

  (RT-PCR需要针对已知变异序列设计探针,因此仅能在有限范围内检测对应变异类型,无法检测未知变异)

  

  华大基因的华翡冉?-肺癌个体化诊疗基因检测、华翡悦?-无创肺癌ctDNA靶向药物基因检测产品,使用高通量测序技术,可检测MET基因的突变、Exon14跳跃、扩增,多种变异类型一网收尽。

  除了MET基因检测类型全面,两个肺癌产品检测性能优越,组织检测限低至1%,血液检测限低至0.2%。除了MET,还能检测EGFR、ALK、ROS1等其它和肺癌用药相关的基因,基本覆盖了肺癌已上市和重要临床试验中的所有靶向药。肺癌患者只需一次检测,即可得到全面的靶向用药提示信息。

  

  此前不久的3月18日,EGFR迎来了首个国产,也是全球第二个三代EGFR-TKI。一周之后喜报又至,跨越了MET这座“险峰”,肺癌成为“慢性病”的愿景,我们又近一步。

  参考文献:

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